Hội chứng não gan

Chu trình ornithine

Chu trình ornithine (hay chu trình urê) được phát hiện bởi Hans Krebs và Kurt Henseleit vào năm 1932, là quá trình chuyển đổi amoniac thành urê thông qua một loạt các phản ứng sinh hóa. Quá trình này diễn ra trong gan với sự hỗ trợ của các enzym trong ty thể và tế bào chất. Đây là một con đường quan trọng ở lưỡng cư và động vật có vú, vì chúng giúp chuyển đổi amoniac thành urê, sau đó urê được vận chuyển đến thận qua máu, cuối cùng được bài tiết dưới dạng nước tiểu. Khi quá trình này không hoạt động hiệu quả, amoniac độc hại (NH3) sẽ tích tụ trong cơ thể và có thể gây ra các biểu hiện lâm sàng như buồn ngủ, nói lắp, phù não và hiện tượng rung giật (asterixis).

Các bước của chu trình ornithine

Bước 1: CO+ NH+ 2ATP → Carbamoyl phosphate +2ADP + P.

Bước đầu tiên, cũng là bước giới hạn tốc độ, liên quan đến việc chuyển đổi carbon monoxide (CO) và amoniac thành carbamoyl phosphate qua enzyme carbamoyl phosphate synthetase I (CPS I). Hai phân tử ATP được sử dụng trong bước này.Amoniac là nguồn của nhóm amin đầu tiên trong urê. Cần lưu ý, một số nguồn có thể sử dụng NH và HCO+ làm chất phản ứng ban đầu, nhưng chúng tương đương với CO+ HO + NH.

Điều đặc biệt ở bước #1 là CPS I cần một chất hoạt hóa bắt buộc, N-acetyl-glutamate (NAG). NAG được tạo ra từ glutamate + acetyl-CoA qua enzyme NAG synthase, có thể được điều hòa tăng bởi arginine (glutamate + acetyl-CoA → NAG)

Bước 2: Carbamoyl phosphate + Ornithine → Citrulline

Carbamoyl phosphate đi vào chu trình urê và kết hợp với ornithine để tạo thành citrulline với sự hiện diện của enzyme ornithine transcarbamylase (OTC). Citrulline sau đó được vận chuyển từ ty thể của tế bào gan vào tế bào chất bởi ornithine translocase.

Bước 3: Citrulline + Aspartate + ATP → Argininosuccinate

Citrulline và aspartate trải qua một phản ứng ngưng tụ để tạo thành argininosuccinate với sự hiện diện của enzyme argininosuccinate synthetase. Tại đây, aspartate trở thành nguồn của nhóm amin thứ hai trong urê. Phản ứng này sử dụng một phân tử ATP.

Bước 4: Argininosuccinate → Arginine + Fumarate

Argininosuccinate bị cắt thành arginine và fumarate với sự hiện diện của enzyme argininosuccinate lyase. Fumarate được sử dụng trong việc sản xuất NADH trong chu trình TCA, và arginine tiếp tục chuyển sang bước tiếp theo của chu trình urê.

Bước 5: Arginine + HO → Urê + Ornithine

Arginine trải qua quá trình thủy phân để tạo ra urê và ornithine với sự hiện diện của enzyme arginase. Ornithine được vận chuyển trở lại ty thể, nơi nó được sử dụng trong bước thứ hai của chu trình để tạo thành citrulline bằng cách kết hợp với carbamoyl phosphate.

Phương trình phản ứng tổng thể của chu trình urê là:

NH3 + CO2 + aspartate + 3 ATP + 3 H2O → urê + fumarate + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi + H2O

Điều hòa chu trình urê

-     N-acetyl glutamate (NAG): Trong chu trình urê, enzyme CPS I được hoạt hóa allosteric bởi NAG. Đây là một chất hoạt hóa bắt buộc của carbamoyl phosphate synthetase. NAG được sản sinh từ phản ứng giữa acetyl CoA và glutamate với sự hiện diện của NAG synthase, và phản ứng này được kích thích bởi cả arginine (Arg) và axit glutamic (Glu). Do đó, Glu vừa là cơ chất vừa là chất kích hoạt cho chu trình urê.

-     Nồng độ cơ chất: Tất cả các enzyme trong chu trình urê hoạt động dựa trên nồng độ của các cơ chất của chúng, ngoại trừ arginase.

Hình 1. Chu trình ornithine (chu trình urê)

 

 

 

Vai trò của NH3, chất dẫn truyền thần kinh giả trong hội chứng não gan

Hội chứng não gan (Hepaitc encephalopathy - HE) là một biến chứng thần kinh nghiêm trọng xảy ra do suy giảm chức năng gan gặp trong tình trạng suy gan cấp hoặc mạn tính, chủ yếu được đặc trưng bởi các thay đổi về nhân cách, ý thức, nhận thức và chức năng vận động. Amoniac (NH3) và các chất dẫn truyền thần kinh giả đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng não gan:

NH₃ (amoniac):

-         Tích tụ trong máu: Do chức năng gan suy giảm hoặc có sự thông nối cửa-chủ, NH₃ không được chuyển hóa thành urê để đào thải mà tích tụ trong máu.

-         Ảnh hưởng lên não: NH₃ vượt qua hàng rào máu-não và tích tụ trong tế bào thần kinh đệm hình sao (astrocytes). Tại đây, NH₃ tham gia vào quá trình chuyển hóa glutamate thành glutamine, dưới tác động của enzyme glutamine synthetase. Việc tích tụ nhiều glutamine gây tăng áp lực thẩm thấu và kéo nước vào gây sưng phù tế bào thần kinh đệm hình sao. Sau đó dẫn đến phù não và tăng áp lực nội sọ, góp phần vào các rối loạn chức năng thần kinh chính trong dạng cấp tính của bệnh não gan.

Hình 2. Tác động của NH3 trong tế bào thần kinh đệm hình sao

Chất dẫn truyền thần kinh giả (false neurotransmitters)

Trong tình trạng suy gan, amoniac gián tiếp làm rối loạn trao đổi axit amin qua hàng rào máu não. Theo đó, tăng khả năng hấp thu các axit amin trung tính lớn và các axit amin thơm như tyrosine, phenylalanine và tryptophan… vào não, dựa trên sự trao đổi với glutamine. Việc vận chuyển các axit amin này làm suy giảm khả năng vận chuyển các axit amin khác vào trong tế bào thần kinh, do chúng cạnh tranh cùng một protein vận chuyển nhưng không có sự hỗ trợ từ sự trao đổi ngược lại với glutamine. Do đó, các axit amin "đúng" không được vận chuyển vào tế bào thần kinh, trong khi các axit amin "sai" được vận chuyển quá mức. Kết quả là sản xuất quá mức serotonin và các chất dẫn truyền thần kinh giả, như octopamine, đồng thời giảm tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh “thật” là dopamine và norepinephrine. Các chất dẫn truyền thần kinh giả này có cấu trúc tương tự nhưng chỉ có 1/100 hiệu quả so với chất dẫn truyền thần kinh “thật”. Sự dư thừa của chất dẫn truyền thần kinh ức chế (serotonin) và sự thiếu hụt của các chất dẫn truyền thần kinh kích thích (dopamine và norepinephrine) gây ra tình trạng não bộ bị rối loạn và hôn mê.

Bảng 1. Các chất dẫn truyền thần kinh giả trong hội chứng não gan

Chất dẫn truyền thần kinh	Tiền chất	Chất dẫn truyền thần kinh giả
Dopamin	Tyrosine	Tyramine
Norepinephrine		Octopamine
Serotonine (5-hydroxytryptamine)	Phenylalanine	Phenethyamine
	Tryptophan	Phenylethanolamine
		Tryptamine

 

Như vậy, NH₃ và chất dẫn truyền thần kinh giả đều đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng não gan, gây ra những rối loạn thần kinh nghiêm trọng./.

ThS. BS. Châu Văn Khánh.

 

Tài liệu tham khảo

1.   Shutter stock. “Hình ảnh minh họa chu trình ure”. Link: https://www.shutterstock.com/image-vector/urea-cycle-vector-illustration-labeled-educational-1603556050 . Truy cập vào ngày 23/8/2024.

2.   BỴU’S. “Các bước trong chu trình ure”. Link: https://byjus.com/biology/steps-of-the-urea-cycle/ . Truy cập vào ngày 23/8/2024.

3.   Barmore W, Azad F, Stone WL (2023). “Sinh lý, chu trình ure”. StatPearls. StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 30020695.

4.   Alex Yartsev (2024). “Hội chứng não gan”. Deranged physiology. Link: https://derangedphysiology.com/main/required-reading/gastrointestinal-intensive-care/Chapter-531/hepatic-encephalopathy . Truy cập vào ngày 23/8/2024.

5.   Lemberg A, Fernández MA (2009). “Hội chứng não gan, ammonia, glutamate, glutamine và tác nhân oxy hoá”. Ann Hepatol, 8(2):95-102. PMID: 19502650.

6.   Butterworth R. F. (1996). “Sinh lý thần kinh của hội chứng não gan”. Seminars in liver disease, 16(3), 235–244. DOI: https://doi.org/10.1055/s-2007-1007236.

7.   Abdelaati El Khiat (2022). “Hội chứng não gan: tổng quan các khái niệm và cơ chế cơ bản”. Frontier in Medical Case Report. DOI: http://dx.doi.org/10.47746/FMCR.2022.3302.